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QUEM INFLAMA MAIS: HOMEM OU MULHER? E A RELAÇÃO COM ANSIEDADE E DEPRESSÃO

Laura Caroline de Faria1, Iolanda Silva Rafael2, Waldir César de Oliveira3

1 Laboratório de Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas e Naturais (ICBN) – Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Uberaba, Minas Gerais, Brasil.

2 Laboratório de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas e Naturais (ICBN) – Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Uberaba, Minas Gerais, Brasil.

3 Laboratório de Fisiologia, Instituto de Ciências Biológicas e Naturais (ICBN) – Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Uberaba, Minas Gerais, Brasil.

Edição Vol. 5, N. 12, 24 de Dezembro de 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2018.12.24.005

Atualmente, estima-se que 7.7% da população feminina sofra de ansiedade na América Latina, sendo que apenas 3.6% dos homens lidam com tal condição de ameaça iminente (World Health Organization, 2017). Juntamente a essa alta incidência encontra-se a depressão, um transtorno de humor que caracteriza-se por anedonia (perda do prazer), alteração de apetite e sono, redução da concentração, sentimento de culpa e até mesmo ideação suicida. Tais condições possuem diferentes classificações segundo o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5) e são mais comuns do que realmente aparentam (American Psychiatry Association Apa, 2013).

Os sentimentos são acompanhados de alterações fisiólogicas, principalmente em dois sistemas cruciais para o correto funcionamento corporal, o imunológico e nervoso, que estão intimamente ligados à resposta hormonal. Assim, se falamos em hormônios, é possível pensar imediatamente na relação entre o masculino (testosterona) e feminino (estrogênio e progesterona), e portanto, em diferentes resoluções biopisocossociais em cada sexo. No entanto, como poucos estudos clínicos tem trazido a diferença entre os sexos como um fator relevante, um artigo da Nature acumulou dados científicos e apresentou a relação do sistema imune com os trastornos emocionais em homens e mulheres.

Depressão unipolar, ansiedade generalizada e estresse pós-traumático são diagnosticados com mais frequência em mulheres do que em homens. Estes relatam uma maior dificuldade em trabalhar ou estudar, raiva e baixa auto-estima, enquanto mulheres relatam maiores danos nas relações sociais, ansiedade, alterações no sono e apetite, e somatização – quando as injúrias psíquicas passam a causar danos fisícos (Kessler, 2003; Parker and Brotchie, 2010).

As diferenças descritas podem ser explicadas por variações do Sistema Imunológico entre os sexos. A resposta imune baseia-se, principalmente, em buscar a homeostasia do organismo, ou seja, caso haja a ruptura de equilíbrio pela entrada de um patógeno ou uma lesão tecidual, células brancas do nosso sangue estarão preparadas para atacar e combater o dano causado, seja produzindo citocinas, ativando células ou liberando outros mediadores inflamatórios – a chamada Imunidade Inata. Caso não seja reparado, após 10 dias, haverá a produção de anticorpos, que farão a função da Imunidade Adaptativa de retomar a harmonia do meio.

Sabendo disso, encontrou-se que mulheres possuem maiores populações de células imunes inatas e adaptativas, além de um maior nível basal de imunoglobulinas (anticorpos). Assim, respondem de forma mais robusta à infecções, com aumento da produção de citocinas e resposta de células T, têm menor incidência de infecção parasitária e bacteriana e melhor resposta às vacinas. O que, apesar das vantagens, infelizmente, leva também a uma maior incidência de doenças autoimunes, alergia, asma e possivelmente, explicaria o maior índice de transtornos de humor comparado aos homens (Klein, 2012; Zuk et al., 2014).

Essas alterações se justificam logo na origem da vida, com o cromossomo X, já que ele contém mais genes ligados à resposta imune do que qualquer outro no ser humano. Ao analisarmos o genótipo XX e XY, haveria uma maior quantidade de X nas mulheres, certo? Como esse desbalanço não é possível, é necessário que um processo chamado Inativação do cromossomo X aconteça, para que apenas um funcione, sendo o outro inativado e a quantidade geneticamente igualada. No entanto, alguns dos genes são resistentes a tal inativação, resultando no dobro genético de funções imunológicas para fêmeas. (Libert, Dejager and Pinheiro, 2010). Já o gene SRY, encontrado apenas no cromossomo Y, é necessário para a diferenciação e maturação dos testículos. Em um experimento, onde o gene SRY foi removido do cromossomo Y em camundongos, o macho desenvolveu gônadas femininas e em seguida foi desafiado a responder imunologicamente na ausência de testosterona. Ao comparar as respostas, o macho que possuía SRY resultou em uma menor resposta imunológica. Enquanto que fêmeas XX ou machos com ausência de SRY foram relacionadas, novamente, ao aumento da resposta, indicando a importância do sexo genético na inflamação (Arnold and Chen, 2009).

Assim, diretamente relacionado ao gene, está a atuação dos hormônios gonadais, onde o estrogênio (hormônio feminino) em níveis baixos, pode aumentar a secreção de interleucinas (IL) pelas células dendríticas, aumentar a secreção específica de anticorpos pelas células B e aumentar as populações de células T reguladoras (TRegs), e em altos níveis, atuar como imunosupressor; essas alterações indicam que o estímulo imunológico passa por transformações juntamente com as fases da vida feminina, como a puberdade, períodos menstruais, parto e menopausa. Os andrógenos (hormônios masculinos), são imunossupressores durante todo o tempo, sendo que a testosterona ativa a morte programada de células imunes diretamente no seu local de produção, a medula óssea (Mcmurray, Ndebele and Jenkins, 2008).

Figura 1: Sexo genético contribui para diferenças no sistema imunológico. A testosterona atua nos receptores androgênicos para induzir apoptose de células-tronco no nicho da medula óssea, resultando na redução das células do sistema imunológico. Níveis baixos de estrogênio atuam nas células T para produzir um desvio para um perfil Th2 anti-inflamatório, enquanto altos níveis de estrógenos distorcem a população em direção a um perfil pró-inflamatório Th1 (Rainville and Hodes, 2018)

Já a relação neuronal entre os sexos se baseia na produção de um glicocortidóide denominado cortisol, o hormônio do estresse, pelo córtex da adrenal. Na Depressão maior ou Transtorno bipolar, tudo começa com uma hiperativaçao do eixo HPA – hipotálamo-hipófise-pituitária – seguindo uma série de eventos: condições estressantes aumentam a produção do fator liberador de corticotropina (CRF) no hipotálamo, que causa a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) da hipófise anterior, que consequentemente atua no córtex da supra-renal para estimular a produção e liberação do cortisol (Coutinho and Chapman, 2011).

O cortisol, por fim, atua reduzindo a quantidade circulante de citocinas responsáveis pela inflamação, liberadas antes do estresse ocorrer, e enviam um sinal para o hipotálamo, no cérebro, para cessar a produção do hormônio. Entre os sexos, existe uma diferença na sinalização do receptor de CRF que tornam as mulheres mais sensíveis ao estímulo do fator liberador de corticotropina, e consequentemente, aumentam a produção de adrenalina pela mesma glândula, durante o período de excitação, com maior dificuldade de controle desses níveis. Por fim, a adrenalina e noradrenalina ativam receptores do tipo β adrenérgicos que elevam a produção diurna de células tronco, precursoras de células imunes (Bangasser et al., 2013).

Figura 2: Diferenças sexuais nas populações de linfócitos e leucócitos liberados da medula óssea. Fêmeas têm mais leucócitos e linfócitos circulantes do que camundongos machos, exibem pouco ou nenhum feedback para controle de glicocorticóide e ativação das células imunes após o estresse, o que pode levar a uma relação desregulada de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias na periferia (Rainville and Hodes, 2018)

Diante de todo esse contexto, associado à inflamação no próprio cérebro e em células imunes semelhantes à macrófagos – micróglia, atualmente, a primeira linha preconizada para tratamento depressão e ansiedade são os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS), Antiderpressivos tricíclicos e Inibidores da enzima monoamina oxidase (iMAO). Durante o tratamento, as mulheres em idade reprodutiva têm uma maior taxa de remissão quando tratados com ISRSs, como a sertralina, enquanto, homens e mulheres na pós-menopausa respondem melhor aos antidepressivos tricíclicos, como a Imipramina® (Baca, Garcia-garcia and Porras-chavarino, 2004).

No entanto, cerca de 30% da população com transtornos de humor não respondem como esperado as diferentes classes farmacológicas, o que leva os estudos atuais a buscarem o desenvolvimento de medicamentos que regulem o possível grande vilão dos transtornos: o Sistema Imunológico. Voltar o olhar a resposta inflamatória dos pacientes com alterações de humor permite uma busca mais direcionada e diferenciada entre os sexos, com uma perspectiva de redução dos altos índices da doença em mulheres, como visto, indivíduos mais susceptíveis a inflamação sistêmica e central.

Nesse sentido, temos as mais diversas pesquisas em andamento, que tem associado o uso de antidepressivos, como Fluoxetina, à Antiinflamatórios não-esteroidais (AINES), levando à uma melhor resposta do tratamento. Há também o uso de imunobiológicos, como o Infliximab®, anticorpo que se liga à citocina TNF, também reduzindo sintomas da depressão. E até mesmo uma espécie de vacina por um sistema de entrega do medicamento ao cérebro por meio de nanopartículas também têm sido estudado, juntamente ao uso de células tronco para direcionar a resposta imune e evitar danos (Saleh et al., 2014).

Ainda há muito a se compreender sobre a relação entre os sexos, a inflamação e os transtornos de humor, mas é possível que esse seja um longo caminho a ser desvendado em busca de melhores perspectivas à sociedade que cada vez mais se encontra adoecida no mundo moderno.

REFERÊNCIAS:

  1. World Health Organization (2017) ‘Depression and other common mental disorders: global health estimates’, World Health Organization, pp. 1–24. doi: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  2. American Psychiatry Association Apa (2013) DSM-V-TR – Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5a. Ed. Rev. doi: 1011769780890425596.
  3. Arnold, A. P. and Chen, X. (2009) ‘Frontiers in Neuroendocrinology What does the ‘‘ four core genotypes ” mouse model tell us about sex differences in the brain and other tissues ?’, Frontiers in Neuroendocrinology. Elsevier Inc., 30(1), pp. 1–9. doi: 10.1016/j.yfrne.2008.11.001.
  4. Baca, E., Garcia-garcia, M. and Porras-chavarino, A. (2004) ‘Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in patients with nonmelancholic depressive disorders’, 28, pp. 57–65. doi: 10.1016/S0278-5846(03)00177-5.
  5. Bangasser, D. A. et al. (2013) ‘HHS Public Access’, 18(2), pp. 166–173. doi: 10.1038/mp.2012.24.Increased.
  6. Coutinho, A. E. and Chapman, K. E. (2011) ‘Molecular and Cellular Endocrinology The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids , recent developments and mechanistic insights’, Molecular and Cellular Endocrinology. Elsevier Ireland Ltd, 335(1), pp. 2–13. doi: 10.1016/j.mce.2010.04.005.
  7. Kessler, R. C. (2003) ‘E pidemiology of women and depression’, 74, pp. 5–13.
  8. Klein, S. L. (2012) ‘Immune Cells Have Sex and So Should Journal Articles’, 153(June), pp. 2544–2550. doi: 10.1210/en.2011-2120.
  9. Libert, C., Dejager, L. and Pinheiro, I. (2010) ‘The X chromosome in immune functions : when a chromosome makes the difference’, Nature Publishing Group. Nature Publishing Group, 10(8), pp. 594–604. doi: 10.1038/nri2815.
  10. Mcmurray, R. W., Ndebele, K. and Jenkins, J. K. (2008) ‘Differential Effects of Sex Steroids on T and B Cells : Modulation of Cell Cycle Phase Distribution , Apoptosis and bcl-2 Protein Levels’, 39216, pp. 44–58.
  11. Parker, G. and Brotchie, H. (2010) ‘Gender differences in depression’, 22(October), pp. 429–436. doi: 10.3109/09540261.2010.492391.
  12. Rainville, J. R. and Hodes, G. E. (2018) ‘In fl aming sex differences in mood disorders’, (June).
  13. Saleh, L. A. et al. (2014) ‘Ibuprofen suppresses depressive like behavior induced by BCG inoculation in mice: role of nitric oxide and prostaglandin’, Pharmacology, Biochemistry and Behavior. Elsevier B.V. doi: 10.1016/j.pbb.2014.07.013.
  14. Zuk, M. et al. (2014) ‘DISEASE , ENDOCRINE-IMMUNE INTERACTIONS , AND SEXUAL SELECTION1’, 77(4), pp. 1037–1042.

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