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Victor Filipi Lemes Fernandes1, Morgana K. Borges Prado2

1 Graduando em Medicina pelo Centro Universitário de Mineiros, Campus de Trindade (UNIFIMES), Goiás, Brasil.

2 Biomédica, mestre e doutora em Ciências pelo programa de pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (FMRP/USP) e docente do Centro Universitário de Mineiros, Campus de Trindade (UNIFIMES), Goiás, Brasil

Edição Vol. 8, N. 12, 06 de dezembro de 2021

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Figura 1: Esquema ilustrando a distribuição de células inatas da linhagem linfoide no cérebro humano e os mecanismos de ação das células NK contra células tumorais pela secreção de TNF-α e IFN-γ que podem contribuir para o controle tumoral. Ainda, são mostrados alguns mecanismos de evasão da resposta imune disparados pelas células tumorais e fomentados por células específicas do SI (não abordadas neste artigo). Fonte: adaptado de Sedgwick et al., 2021 – Frontiers in Immunology.

O sistema nervoso humano é muito conhecido pela sua complexidade funcional e organizacional, principalmente quando é elencado os tipos celulares que ali compõe o tecido neurológico juntamente ao seu alto grau de diferenciação/ exclusividade de função (1). No contexto em que se aborda as características do sistema que é conhecido com cerne do corpo humano, os cânceres primários cerebrais, ou seja, aqueles que surgem primariamente no sistema nervoso, são doenças desafiadoras quanto ao seu desenvolvimento e, principalmente, tratamento (1, 5). Esses tumores são originários das células coadjuvantes do sistema neurológico, que dão suporte aos neurônios, conhecidas como células da glia (1). Os cânceres, incluindo o cerebral, são doenças multifatoriais, ou seja, tanto fatores genéticos, quanto fatores externos ao indivíduo, como hábitos de vida, meio ambiente e outras doenças preexistentes, podem contribuir com a oncogênese (desenvolvimento de câncer) (1). Ainda, essas doenças muito se diversificam quanto à sua capacidade de infiltrar tecidos adjacentes e sua capacidade de adaptação (mutação e polimorfismos), o que determina o grau de malignidade e agressividade da doença (1).

Atualmente, estudos que exploram novas terapias para os tumores cerebrais ganham cada vez mais destaque. Isso se deve ao fascínio pela complexidade que envolve o estudo dessas doenças junto à compreensão da fisiologia do sistema nervoso. O glioblastoma (GBM), um tumor agressivo de alta gravidade, derivado dos astrócitos do cérebro, é um dos grandes focos das pesquisas recentes (1, 5). Um artigo publicado na revista Frontiers in Immunology em julho de 2020, reuniu dados que mostram a participação de algumas células do sistema imunológico, denominadas células linfoides inatas (ILCs) no gliblastoma (5). Dentre as ILCs citadas, destacamos as células inatas natural killers (NKs), presentes em estratos parenquimatosos do encéfalo que podem contribuir no combate e potencializar o tratamento desse tipo de tumor, quando bem regulada as suas ações (2, 5).

Algumas terapias que estão sendo estudadas no momento, têm como objetivo aumentar a ativação das células NKs. Essas células do sistema imune conseguem reconhecer células tumorais e induzir a sua destruição. Por isso, as NKs são conhecidas como células “exterminadoras naturais”. Ao serem ativadas, as células NKs eliminam as células tumorais através da secreção de diversas proteínas, como granzimas e perforinas, que destroem as células tumorais. As células NKs também secretam citocinas, como o interferon gama (IFN-γ) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) que em contrapartida, demonstram efeitos controversos. Por um lado, IFN-γ e TNF-α são apontados como moléculas que inibem a proliferação tumoral, mas também reduzem a susceptibilidade das células tumorais à citotoxicidade mediada pelas células NKs (5).

As células do nosso corpo se comunicam através de moléculas solúveis, ou presentes na superfície das células, que sinalizam para periferia e para o sistema imunológico (2, 5). As células tumorais, muitas vezes possuem a capacidade de alterar a expressão de proteínas presentes na sua superfície com a finalidade de impedir ou modular a sinalização que elas estabelecem com as células vizinhas. Por exemplo, as células tumorais aumentam a quantidade de uma molécula denominada complexo principal de histocompatibilidade tipo I (MHC-I) na sua superfície para inibir a ação das células NKs e assim, sobreviver e proliferar no sistema nervoso (2, 5). Como a maioria dos tumores cerebrais conseguem aumentar a expressão do MHC-I e suprimir a ativação das células NKs, dizemos que cânceres cerebrais são pouco imunogênicos e altamente imunossupressores (3, 5). Contudo, a natureza imunossupressora da maioria dos tumores do Sistema Nervoso é uma barreira a ser transpassada para obter o sucesso terapêutico.

Neste trabalho, também foram citados alguns medicamentos que poderiam ser utilizados como drogas adjuvantes à terapia convencional (cirurgia, quimioterapia e radioterapia) por interferir na resposta imune. É o caso do medicamento bortezomibe (BTZ) que auxilia na ativação das células NK (4). Outro ponto intrigante é a utilização da viroterapia, que trabalha com a infusão de células NK juntamente com agentes virais, como o Vírus Herpes Simplex (VHS) que é capaz de aumentar a sensibilidade do tumor às terapias convencionais (5). Assim, a associação de agentes que interferem na ação das células NKs (imunoterápicos), com terapias e condutas convencionais (cirurgia, radioterapia ou quimioterapia) pode promover resultados mais eficientes no tratamento dos cânceres que envolvem o sistema nervoso (1, 6).

REFERÊNCIAS

  1. BRASIL, Ministério da Saúde, Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, DIRETRIZES DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS DE TUMOR CEREBRAL NO ADULTO, 2020.
  2. Korin B, Ben-Shaanan TL, Schiller M, Dubovik T, Azulay-Debby H, Boshnak NT, et al. Caracterização unicelular de alta dimensão do compartimento imunológico do cérebro
  3. Razavi SM, Lee KE, Jin BE, Aujla PS, Gholamin S, Li G. Immune evasion strategy of glioblastoma. Front Surg. (2016) 3: 11. 10.3389 / fsurg.2016.00011
  4. Ruscetti M, Leibold J, Bott MJ, Fennell M, Kulick A, Salgado NR, et al. A citotoxicidade mediada por células NK contribui para o controle do tumor por uma combinação de drogas citostáticas. Ciência. (2018) 362: 1416–22. 10.1126 / science. aas 9090
  5. Sedgwick AJ, Ghazanfari N, Constantinescu P, Mantamadiotis T, Barrow AD. The Role of NK Cells and Innate Lymphoid Cells in Brain Cancer. Front Immunol. 2020 Jul 31;11:1549. doi: 10.3389/fimmu.2020.01549. PMID: 32903717; PMCID: PMC7438769.
  6. Weiss T, Schneider H, Silginer M, Steinle A, Pruschy M, Polić B, et al. Efeitos antitumorais dependentes de NKG2D da quimioterapia e radioterapia contra o glioblastoma. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. (2018) 24: 882–95. 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-1766

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